W najnowszym badaniu naukowym odkryto nową funkcję propafenonu, leku znanego dotychczas głównie jako środek przeciwarytmiczny. Badanie to dostarcza istotnych informacji na temat potencjalnego zastosowania propafenonu w leczeniu czerniaka, szczególnie w kontekście jego synergii z immunoterapią. Wykazano, że propafenon może wzmacniać indukcję ferroptozy, czyli kontrolowanego procesu śmierci komórkowej, co może zwiększać skuteczność immunoterapii w leczeniu tego rodzaju nowotworu.
Propafenon i jego rola w indukcji ferroptozy
Ferroptoza to proces śmierci komórkowej zależny od żelaza, który charakteryzuje się akumulacją lipidowych nadtlenków. W kontekście czerniaka, komórki nowotworowe z cechami mezenchymalnymi lub zróżnicowanymi wykazują odporność na tradycyjne terapie, ale są podatne na ferroptozę. W badaniu przeprowadzono screening 200 leków kardiologicznych zatwierdzonych przez FDA, w wyniku czego propafenon został zidentyfikowany jako silny wzmacniacz ferroptozy w połączeniu z inhibitorami peroksydazy glutationowej 4 (GPX4).
Mechanizm działania propafenonu
Propafenon w połączeniu z inhibitorem GPX4, RSL3, indukuje ferroptozę poprzez zwiększenie akumulacji żelaza w mitochondriach oraz produkcję reaktywnych form tlenu (ROS). Działanie to wynika z transkrypcyjnej regulacji oksygenazy hemowej 1 (HMOX1) poprzez aktywację szlaku sygnalizacyjnego Jun N-terminal kinase (JNK)/JUN. W modelach ksenograftów, połączenie propafenonu i indukcji ferroptozy prowadziło do niemal całkowitej regresji guza i wydłużenia przeżycia.
Propafenon jako wzmacniacz immunoterapii
Wyniki badań sugerują, że propafenon może zwiększać skuteczność immunoterapii, szczególnie w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych (ICBs). W badaniach na myszach zaobserwowano, że propafenon wzmagał ferroptozę indukowaną przez immunoterapię, co skutkowało zwiększoną odpornością przeciwnowotworową. Pacjenci z wysokim poziomem ferroptozy, JUN i HMOX1 wykazywali lepszą odpowiedź na immunoterapię i dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby.
Znaczenie kliniczne i przyszłe perspektywy
Badanie to otwiera nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów z czerniakiem, szczególnie tych, którzy wykazują oporność na standardowe metody leczenia. Propafenon, dzięki swojej zdolności do wzmacniania ferroptozy, może stać się cennym elementem strategii leczenia czerniaka w połączeniu z immunoterapią. Dalsze badania kliniczne są niezbędne, aby potwierdzić te wyniki i określić optymalne schematy terapeutyczne.
Podsumowanie
Nowe badania wskazują na obiecujący potencjał propafenonu w leczeniu czerniaka poprzez indukcję ferroptozy i synergizację z immunoterapią. Propafenon, jako lek już stosowany w klinice, może szybko znaleźć zastosowanie w nowych strategiach terapeutycznych, co jest szczególnie istotne w kontekście wysokich kosztów i długotrwałości opracowywania nowych leków. Wyniki te dostarczają istotnych dowodów na możliwość wykorzystania ferroptozy w zwiększaniu skuteczności leczenia czerniaka.
Bibliografia
Zhou Qian, Dian Yating, He Yi, Yao Lei, Su Hui, Meng Yu, Sun Yuming, Li Daishi, Xiong Yixiao, Zeng Furong, Liang Xiaowei, Liu Hong, Chen Xiang and Deng Guangtong. Propafenone facilitates mitochondrial-associated ferroptosis and synergizes with immunotherapy in melanoma. Journal for Immunotherapy of Cancer 2024, 12(11), 115110-50. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2024-009805.
